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Weniger manuelle Intervention, mehr Automation

KI-automatisiert in die GMP-Zukunft

Weniger manuelle Intervention, mehr Automation: Der seit August 2022 verbindliche Annex 1 fördert das Streben nach weiter erhöhter pharmazeutischer Sicherheit: Welchen Beitrag können hierzu neue Automatisierungslösungen leisten? Und haben diese Lösungen zugleich einen positiven Effekt bei dem sich weiter verschärfenden Fachkräftemangel?

Neue Herausforderungen führen zu neuen Lösungen – oft über eine Phase der schrittweisen Verbesserungen hinweg, bis die Vorteile mögliche Nachteile klar übertreffen. Die Einführung der Isolator-Technik ist ein Beispiel dafür, als zunächst noch Dekontaminationszyklen von vielen Stunden den erstmals reproduzierbaren Dekontaminationsresultaten gegenüberstanden.
Erste Anlagentypen verzichten nun komplett auf Handschuheingriffe an  Isolatoren  und geben Anlass für einen neuen „Diskurs“: Noch ist die Möglichkeit einer manuellen Intervention Vor- und Nachteil zugleich. Wer die Chance hat, ein sehr teures Arzneimittel-Batch GMP-konform manuell über Handschuheingriffe zu retten, wird dies tun. Dabei ist die Reproduzierbarkeit eines Eingriffs nicht gegeben und die Handschuhe selbst gelten als ein gewisses pharmazeutisches Risiko, das mit den bekannten Maßnahmen minimiert wird.

Für Sie entscheidend
  • Neue Automatisierungslösungen kommen aktuellen GMP-Anforderungen entgegen und wirken außerdem gegen den Fachkräftemangel
  • Das Minimieren von Handschuheingriffen plant und realisiert Optima Pharma insbesondere auch an Anlagen mit hoher Ausbringung
  • Bestehende und kommende Automatisierungen u.a. für folgende Bereiche: Inline-Umweltmonitoring mit Keimanalyse, Inline-Stopfenkorrektur in Pick-and-Place-Zuführung, Produktpfad- Handling, Behältniszuführung über automatisierte RTP-Ports, Rescue-Lösungen
  • Die Robotersteuerung unter Einbeziehung künstlicher Intelligenz erschließt neue Potenziale, eine erste Funktion wurde damit realisiert
Mann zeigt Frau eine Simulation am Computer
Simulationen helfen in der Konstruktion, die aktuellen Anforderungen des GMP Annnex 1, insbesondere das „First Air Prinzip“, optimiert in den Füll- und Verschließanlagen umzusetzen. Der Verlauf des Laminar Flows wird exakt nachvollzogen.
Für Reproduzierbarkeit und gegen Fachkräftemangel

Sicher ist, dass die weitere Automatisierung pharmazeutischer Prozesse sich nicht mit einer singulären Technologie umsetzen lassen wird. Es erfordert differenzierte technische Lösungswege an verschiedenen Stellen der Anlagen-technik. Wichtig, so der Ansatz von Optima Pharma, wird dabei sein, dass diese Funktionen gerade auch für Anlagen mit hoher Ausbringung zur Verfügung stehen. Hierin sieht man den größten Nutzen, da über diese Anlagen der weitaus größte Teil der Patientenversorgung mit aseptisch produzierten flüssigen Arzneimitteln erfolgt. Vor diesem Hintergrund wird ersichtlich, warum Optima Pharma als vorrangiges Ziel die Minimierung, nicht die Eliminierung, von Handschuheingriffen formuliert. Dazu auch nochmals der regulatorische Bezug: Mit Hilfe von neuen technischen Funktionen soll der Anwender seitens Optima Pharma befähigt werden, in Kenntnis seiner aseptischen Prozesse und den damit verbundenen potenziellen Kontaminationsrisiken eine darauf abgestimmte Produktionsstrategie, eine sogenannte „Rationale“, zu entwickeln, wie dies auch im Annex 1 formuliert wird.

Neue Funktionen auch für hohe Leistungsklassen

Dazu hat Optima Pharma in Pilotprojekten erste neue Funktionen in die praktische Anwendung gebracht. Die Priorität bei der Entwicklung neuer Automatisierungslösungen lag, wie erläutert, auf der Minimierung von Handschuheingriffen, an kommerziellen Anlagen, wo dies möglich ist. Also an Anlagen, die mit hoher und mittlerer Ausbringung füllen und verschließen. Auch bei Anlagen beispielsweise für die personalisierte Medizin, also Anlagen mit niedriger Ausbringung, erkennt Optima Pharma Vorteile darin, Technologien für die Handschuh-Minimierung einzuführen. Was zugleich heißt, dass einzelne Handschuheingriffe, im Sinne von Rescue-Lösungen, an Anlagen verbleiben können – gerade, wenn darauf sehr teure Arzneimittel verarbeitet werden sollen. Wo aktuell noch die Vorteile überwiegen, sollen Handschuheingriffe als Rescue-Lösung verbleiben. Wo es jedoch technisch bessere, sichere Alternativen geben wird, soll auf Handschuheingriffe verzichtet werden.

Nahaufnahme von einem Handschuhgreifer in der Maschine
Minimierte Handschuheingriffe in Isolatoren an Anlagen im mittleren und hohen Leistungsbereich – dieses Ziel ist aus Sicht von Optima Pharma strategisch besonders sinnvoll. Ein Beitrag dazu sind KI-gesteuerte Roboterlösungen wie hier zur Inline-Fehlerbehebung eines gedrehten Stopfens.
Minimieren statt Eliminieren

Das Minimieren von Handschuheingriffen erreicht Optima Pharma mit neuen Funktionen und Technologien. Erste Einblicke dazu: So werden derzeit noch Petrischalen für das Erfassen einer potenziell vorhandenen Keim-Belastung im Isolator-geschützten Bereich eingesetzt. Anlagenbediener platzieren diese über Handschuheingriffe und nach regelmäßigen zeitlichen Abständen werden diese wiederum über Handschuheingriffe aufwändig aus dem Isolator entfernt, um sie anschließend bebrüten und auswerten zu können. Ein nicht ganz trivialer Vorgang, der in der manuellen Ausführung durch Anlagenbediener ein gewisses Fehlerrisiko birgt. Dagegen will ein neues System das Auftreten von Keimen im Isolator automatisiert in Echtzeit detektieren. Bei dem Verfahren wird, parallel und analog zum Zählen von nicht-lebenden Partikeln, ein großes Luftvolumen pro Minute analysiert, indem die Luft über einen isokinetischen Trichter geführt und potenziell vorhandene Keime mittels Laserlicht und einer Biofluoreszenz- Partikelzählung erkannt und dokumentiert werden. Damit besteht das Potenzial, das Environmental Monitoring von aseptischen Prozessen in naher Zukunft nahezu automatisiert zu gestalten – inklusive des Verzichts auf Handschuheingriffe, die sonst im Bereich des Produktionsisolators oder vorgelagert für das Petrischalen-Handling notwendig sind.

Nahaufnahme von einem Handschuhgreifer in der Maschine
Minimierte Handschuheingriffe in Isolatoren an Anlagen im mittleren und hohen Leistungsbereich – dieses Ziel ist aus Sicht von Optima Pharma strategisch besonders sinnvoll. Ein Beitrag dazu sind KI-gesteuerte Roboterlösungen wie hier zur Inline-Fehlerbehebung eines gedrehten Stopfens.

Optima Pharma hat dieses neue System im Feld bei verschiedenen pharmazeutischen Unternehmen, parallel zur „traditionellen“ Keimsammlung mittels Petrischalen, installiert. Aktuell werden damit Daten generiert, die Vergleiche ermöglichen und zu unabhängigen Erkenntnissen in Hinblick auf die Präzision und Zuverlässigkeit der Messresultate des neuen Systems führen werden.

Denkt voraus: künstliche Intelligenz

Um Handschuheingriffe weiter reduzieren zu können, setzt Optima Pharma Roboter ein, deren Steuerung auf künstlicher Intelligenz basiert. Dieses System bewährt sich heute schon für das Korrigieren falsch ausgerichteter Stopfen, die sich in der Zuführung zur Pick-and-Place Übergabestation befinden und dort einen Fehler verursachen würden. Von Kameras kontrolliert, wird zunächst erkannt, ob und wo sich Stopfen in falscher Position befinden. Muss eingegriffen werden, geschieht dies inline, also im fortlaufenden Hochgeschwindigkeits-prozess mit einem Roboter, der mit einem (dampfsterilisierbaren) Werkzeug ausgestattet ist. Dabei gelten jedoch hohe technische und pharmazeutische Anforderungen:

Die Leistung bzw. Bewegungsgeschwindigkeit des eingreifenden Roboters muss mit der Verarbeitungsgeschwindigkeit von Füll- und Verschließanlagen mit mittlerer und hoher Leistung synchronisierbar sein – was mit einem „konventionellen“ technischen Ansatz nicht realisierbar wäre. 

Herkömmlich gesteuerte Roboterbewegungen wären hierfür schlicht zu langsam, um in Echtzeit in einen laufenden Prozess eingreifen zu können, ohne diesen zu unterbrechen bzw. dabei Fehler zu riskieren. Denn erstens müssen die Roboterbewegungen zwingend den pharmazeutischen GMP-Anforderungen entsprechen. Das heißt konkret, dass bewegende Teile, hier der Roboterarm bzw. -kopf, sich beispielsweise nicht über den Stopfen befinden oder bewegen dürfen. Auch hier gilt nach GMP das „First-Air-Prinzip“, dass die HEPA-gefilterte Luft zuerst auf das zu verarbeitende, später produktberührende Objekt ohne Umwege und Ableitungen treffen muss. Zweitens darf der flexibel agierende Roboter nicht Gefahr laufen, mit anderen Anlagenkomponenten zu kollidieren.

Hohe technische und pharmazeutische Anforderungen automatisieren

Wie gelingt es, diese komplexen Anforderungen unter einen Hut zu bekommen? Die Lösung liegt in der künstlichen Intelligenz, die Optima Pharma in die Prozesssteuerung einbezieht. Diese sogenannte Bahnplanung entsteht über einen digitalen Zwilling, der dem realen Prozess um eine definierte Zeit vorausläuft. Dabei werden exakt die Prozesse abgebildet, welche die reale Anlage erst noch durchlaufen wird. Es wird so gewissermaßen in die Zukunft geschaut, was geschieht, wenn…? Dieser Zeitgewinn erlaubt es, verschiedene Szenarien durchzuspielen, drohende Probleme zu erkennen und dann bei Bedarf korrigierend in den realen Prozess einzugreifen, ohne negative Konsequenzen zu riskieren. Es wird damit verhindert, dass beim Robotereingriff die pharmazeutische Integrität verletzt wird oder Kollisionen in der realen Anlage entstehen. Denn kritische Roboterbewegungen und Abläufe würden im Vorfeld im digitalen Zwilling erkannt und können damit in der realen Anlage ausgeschlossen werden.

Nahaufnahme einer Kamera in der Maschine
Wenn Handschuheingriffe, dann idealerweise dokumentiert. Denn manuelle Tätigkeiten müssen unter Einhaltung der GMP-Prinzipien durchgeführt werden, was sich beispielsweise mittels Kameraaufzeichnungen nachweisen lässt.

Die für mittlere und hohe Ausbringungsleistungen zunächst zu langsame Robotertechnik wird so, mit dem Einsatz von künstlicher Intelligenz, mit den vergleichsweise schnelleren Prozessen der Füll- und Verschließanlage im Zusammenwirken harmonisiert – ohne Roboterstationen zu vervielfältigen. Letztlich kann mit dieser zusätzlichen Automatisierungsfunktion auf Handschuheingriffe in diesem Bereich verzichtet werden. Und auch hier blickt Optima Pharma auf Anlagen im Feld, die bereits mit dieser neuen Technologie ausgerüstet sind.

Eine weitere Option, mit der sich Handschuheingriffe einsparen lassen, sind automatische Zuführsysteme für sterilisierte Stopfen oder andere Behältniskomponenten. Werden diese wie bisher konventionell in Schlauchbehältnissen über die bekannten RTP-Ports an Anlagen angedockt, müssen die Anlagenbediener über Handschuheingriffe die Innenseite des RTP-Ports bedienen, um für die Stopfen den Weg in die Anlage frei zu machen. Mit einer neuen Transferlösung lässt sich diese Vorgehensweise automatisieren, sodass unmittelbar an der Anlage auf Handschuheingriffe komplett verzichtet werden kann. Mehrere Anlagen wurden von Optima Pharma bereits mit diesem System ausgerüstet.

Neue Technologien im Einsatz

Somit bestehen schon heute mehrere Optionen, um die Zahl der Handschuheingriffe an Isolator-geschützten Anlagen zu reduzieren – explizit auch an Anlagen mit mittlerer und hoher Ausbringung.

Eine weitere Möglichkeit sind Rescue Ports. Diese sind sinnvollerweise nur dort installiert, wo nicht regelmäßig manuelle Arbeiten über Handschuheingriffe anstehen. Diese Fallback-Positionen dienen vielmehr der Rückversicherung, um bei einer Havarie manuell eingreifen zu können und ein Batch GMP-gerecht und dokumentiert über Handschuheingriffe „retten“ zu können. Wenn nur in seltenen Ausnahmefällen mit einem Eingriff zu rechnen ist, lassen sich über die meiste Zeit die potenziellen Nachteile der Handschuheingriffe, wie beispielsweise deren vergleichsweise aufwändige Dekontamination, auf diese Weise eliminieren.

Mann erklärt einem anderen Mann etwas am Tablet
Mit der Auswertung von über Sensoren gewonnenen Anlagendaten wie beispielsweise Kraft- und Drehmomentverläufen lassen sich drohende Anlagendefekte echtzeitig abwenden. Ungeplante Anlagenstillstände werden reduziert, die Prozesssicherheit erhöht sich.
Technologie-Vielfalt wird zunehmen

Die Entwicklung hin zu Handschuh-minimierten Ausführungen auch für Anlagen mit hohen Ausbringungen hat Fahrt aufgenommen; genauso wie Handschuhlose Systeme für bestimmte Anwendungen bei geringen Leistungen. Diese Systeme genügen den heutigen GMP-Anforderungen und helfen, Bedienereingriffe soweit als möglich zu reduzieren sowie dem Fachkräftemangel zu begegnen. Sie stützen sich nicht auf eine singuläre neue Technologie – weitere spannende Innovationen in der Anlagenautomatisierung sind zu erwarten!

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