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Mit dem neuen Laborgefriertrockner OPTIMA LYO-SCALE werden Rezeptparameter für Gefriertrocknungsprozesse im kleinen Maßstab entwickelt und für größere Anlagen perfekt skaliert. Welche besonderen Eigenschaften der LYO-SCALE dafür mitbringt und vor welchem Hintergrund, zeigt dieser Beitrag auf.
Einfrieren und Trocknen. Es sind im Wesentlichen diese zwei physikalischen Vorgänge, die den Gefriertrocknungsprozess bestimmen. Doch bis die Rezeptparameter für einen stabilen Prozess mit qualitativ hochwertigem Ergebnis feststehen, ist meist zeitaufwändige Laborarbeit zu leisten – nicht zuletzt, da jede Arzneimittel-Formulierung in ihrem Gefriertrocknungsverhalten nahezu einmalig ist.
Solches Verhalten zeigt sich beispielsweise in der spezifischen Eiskristallbildung eines Arzneimittels während des Einfrierens. Genauso beim Sublimieren (Überspringen des flüssigen Aggregatzustands) und Vakuum anlegen (Evakuieren): Bei welcher Temperatur, bei welchen Druckverhältnissen kann Dampf durch die Eiskristallstruktur im Vial entweichen?
Vom Labor in die Produktion: Der neue OPTIMA LYO-SCALE bringt alle Voraussetzungen mit, um präzise Parameter für Gefriertrocknungsprozesse in Produktionsanlagen entwickeln zu können.
Damit sich ein Arzneimittel überhaupt gefriertrocknen lässt und ein hochwertiges Lyophilisat entstehen kann, wird zuvor dessen Formulierung im Labor erarbeitet. Der Wirkstoff (API – Active Pharmaceutical Ingredient) wird so gewissermaßen zu einem transport- und lagerfähigen Produkt weiterentwickelt. Hierfür werden meist pharmazeutisches Wasser sowie ergänzende Stoffe wie beispielsweise Gerüstbildner hinzugefügt, welche die Kristallisierung während der Gefriertrocknung beeinflussen können. Wurde im Experiment eine Formulierung gefunden und definiert, die als Lyophilisat im Labor den qualitativen Anforderungen – und damit auch den Anforderungen eines erfolgreichen Gefriertrocknungsprozesses – entspricht, folgt in der Regel das „Scale up“. Beim Scale up werden die Prozessparameter der Laborgefriertrocknung in die Produktion übertragen.
Jetzt kommen zusätzlich die Anlagenspezifikationen ins Spiel. Diese werden ebenfalls das finale Gefriertrocknungsrezept eines Arzneimittels wesentlich mitbestimmen. Idealerweise werden beim Scale up bereits im Labor präzise Prozessparameter für die Gefriertrocknung in der Produktion entwickelt. Nach dem Übertragen der Parameter an eine Produktionsanlage sollten so wenig wie möglich Nacharbeiten und Feinjustierungen der Parameter erforderlich sein. Diese Präzision der Parameterskalierung aus dem Labor in die Produktion hängt nicht zuletzt von verschiedenen Anlageneigenschaften ab, auf die im Folgenden eingegangen wird.
Warum die Rezeptentwicklung überhaupt an und mit Laborgefriertrocknern durchgeführt wird, lässt sich schnell erläutern. Wie gesehen, ist die Rezeptentwicklung zunächst eine Gleichung mit mehreren Unbekannten. Produktionsanlagen wären mit dieser Entwicklungsarbeit über lange Zeit blockiert und unproduktiv. Auch stünde der Energieaufwand in keinem Verhältnis, selbst wenn nur eine Stellplatte eines Produktionssystems beladen würde. Schließlich wird bei jedem Gefriertrocknungsvorgang die gesamte Anlage gekühlt, erwärmt und evakuiert.
Die Anlagen selbst sind ebenfalls einzubeziehen: Würden Gefriertrocknungsprozesse auf einer Produktionsanlage mit nur kleiner Produktmenge entwickelt, müssten die Werte aller Voraussicht nach für den Produktionsmaßstab doch wieder zeitaufwändig adaptiert werden. Denn die vorhandene Flüssigkeitsmenge im Verhältnis zur Masse an Edelstahl, die zu kühlen und zu erwärmen ist, und weitere Eigenschaften hätten nur schwer kalkulierbaren Einfluss auf die Ergebnisse, sprich: das generierte Rezept.
Damit stellt sich nun die Frage, welche Voraussetzungen Laborgefriertrockner mitbringen müssen, damit die Skalierung eines Gefriertrocknungsrezepts in die Produktion bestmöglich gelingt? Dieser Frage hat sich Optima angenommen und mit dem neuen LYO-SCALE Laborgefriertrockner liefern die Gefriertrocknungsexperten spannende Antworten.
Um die Mission Parameterentwicklung erfüllen zu können, sind zunächst geometrische Gleichheitsverhältnisse eine zentrale Voraussetzung. Das heißt, Laborgefriertrockner sollten idealerweise die Produktionsprozesse im verkleinerten Maßstab abbilden.
Im Produktionsbereich weisen bereits alle Optima Gefriertrockner- Typen diese „Verhältnismäßigkeit“ auf. Mit dem neuen OPTIMA LYO-SCALE wird dieses Prinzip nun auf Laboranlagen ausgedehnt. Im Detail betrifft dies zunächst die Flächenmaße der Stellplatten und der umgebenden Gehäusekammer. Die Größenverhältnisse zueinander sollten im Laborgefriertrockner und in den Produktionsgefriertrocknern idealerweise identisch sein. Dieses Prinzip reicht bis hin zur Auslegung der Stellplattenstärke, um auch hier den Wärmeübertragungs-koeffizienten von Stahl zu Glas im gleichen Verhältnis zu erreichen.
Des Weiteren sind die Ventilgröße zwischen Trocknungskammer und Kondensator sowie die Kaltflächengröße des Kondensators zu beachten: Beispielsweise entspricht eine Stellfläche von 40 m², die mit 10 ml-Vials beladen wird, einer Menge von 7.000 Vials pro Beladung. Daraus entsteht ein Dampfvolumenstrom von 128.500 m³/h, welcher durch die Dampfpassage – das Ventil zwischen der Trocknungskammer und dem Kondensator – strömt. Dieser Volumenstrom muss ein in der Größe geeignetes Ventil passieren (wobei weitere physikalische Restriktionen bei der Dimensionierung dieses Strömungskanals zu beachten sind). Des Weiteren muss der passierende Dampf auf eine spezifisch ausgelegte Kaltflächengröße des Kondensators treffen. Diese Dimensionierung der Kaltflächengröße hängt wiederum stark von der Kälteleistung des Kältesystems ab.
Sind nun alle oben genannten Relationen in Labor- und Produktionsanlagen identisch ausgeführt, bieten sich optimale Voraussetzungen für eine präzise Skalierung von Prozessparametern.
Das Einfrieren sowie das Trocknen sind – im Sinne eines qualitativ hochwertigen Ergebnisses – beim Gefriertrocknungsprozess kritisch. Ein im Behältnis homogener Gefriertrocknungskuchen mit minimierter, definierter Restfeuchte ist das Ziel, welches über die Steuerung der Temperaturverläufe sowie des Drucks (Unterdruck bzw. Überdruck) erreicht werden kann. Im Verlauf der Rezeptentwicklung wird dabei auch ermittelt, ob besser in Stufen oder mit kontinuierlichem Verlauf, mit schnell oder langsam ansteigender Temperatur, aufgetaut wird, wann welcher Druck angelegt und wie evakuiert wird.
All diese Parameter werden in den Gefriertrocknungsanlagen mit diversen Sensoren gemessen und ausgewertet, sowohl in den Laboranlagen als auch in den Produktionsanlagen. Somit gilt auch für Komponenten wie Sensoren idealerweise das Gleichheitsprinzip zwischen Labor- und Produktionsanlage. Temperatur- und Drucksensoren, jedoch auch Steuergeräte, die von identischen Herstellern stammen, werden zu einer präziseren Skalierung von Parametern aus dem Labor auf Produktionsanlagen führen. Wo möglich, werden bei Optima identische Bauteile und Komponenten in Labor- und Produktionsanlagen verwendet. Wo das nicht geht, wird auf das identische Funktionsprinzip gesetzt, beispielsweise in der Kälteerzeugung. Diese wird, wo immer möglich, analog zu den großen Anlagen, jedoch in angepasster Dimension, ausgeführt. Die Optima Bediensoftware der HMIs ist bei Labor- und Produktionsversionen ebenfalls die gleiche, was nicht allein der vereinfachten Parameterentwicklung geschuldet ist. Mit bekannten Rezeptstrukturen und Bedienkonzepten, die von den Mitarbeitenden bereits beherrscht werden, sinkt die Fehlerwahrscheinlichkeit erheblich. Darüber hinaus ist mit der identischen Software eine optimale Übertragbarkeit zwischen den Anlagentypen gesichert.
Ein weiterer Punkt ist schließlich noch allgemeinerer Natur. Optima gilt in der Branche als erfahrener Experte für die Herstellung insbesondere von Produktionsanlagen für die pharmazeutische Gefriertrocknung. Hier ist es vorteilhaft, die besonderen Anforderungen von großen Produktionsanlagen zu kennen und zu beherrschen, um diese auf und in Laboranlagen übertragen und berücksichtigen zu können.
Mit identischer Software, mit im Verhältnis identischen mechanischen und prozesstechnischen Rahmenbedingungen, geht nun der OPTIMA LYO-SCALE an den Start, um die besten Ergebnisse in der Parameterentwicklung erzielen zu können. Für den LYOSCALE Anwender heißt das, dass die Parameter aus dem Labor in der Produktion einen Gefriertrocknungsprozess ergeben werden, der aller Voraussicht nach ein ebenso hochwertiges Lyophilisat zum Ergebnis haben wird wie zuvor im Labor. Dabei sind in der Regel nur geringfügige Nachjustierungen an den Produktionsanlagen zu erwarten. Und das ist entscheidend, schließlich wäre eine Produktionsanlage auch mit aufwändigen Nachjustierarbeiten über längere Zeit blockiert.
Für Rezeptparameter und Diagnostik-ProdukteDer erste LYO-SCALE wird aktuell in Gladenbach/Mornshausen, dem auf Gefriertrockner spezialisierten Optima Standort, aufgebaut. Diese Labor-gefriertrocknungsanlage wird mit einer OPTIMA MultiUse LAB Füll- und Verschließanlage verbunden sein und eine Turnkey-Einheit bilden. Die möglichen Batchgrößen des Gefriertrockners reichen von 200 bis 4.000 Objekten, abhängig von den Behältnisgrößen und der Zahl der beladenen Stellflächen. Diese Lyo-Scale Anlage ist bei einem CDMO für die Rezeptentwicklung von Gefriertrock-nungsprozessen sowie für das Entwickeln von Arzneimittel-Formulierungen als ein zusätzliches Dienstleistungsangebot an Kunden vorgesehen. Die zweite bislang beauftragte LYO-SCALE wird von einem forschenden Pharma-Unternehmen darüber hinaus für die Produktion von einzelnen, sehr kleinen Produkt-Batches sowie für das interne Scale Up eingesetzt werden.
Jederzeit könnten mit dem LYO-SCALE auch Arzneimittelstudien vor den klinischen Phasen durchgeführt werden. Genauso ließe sich dieser Typ für die Gefriertrocknung von Diagnostik-Produkten einsetzen. In Entwicklung ist zudem eine sterilisierbare Version des OPTIMA LYO-SCALE Laborgefriertrockners. Damit können künftig auf sehr rationelle Weise Arzneimittel in Zulassungsverfahren für die klinischen Phasen 1 bis 3 sowie kleine kommerzielle Batches sehr hochwertiger Arzneimittel, beispielsweise aus dem Bereich der Zell- und Gentherapien, gefriergetrocknet werden.
Sterilisierbare Version und RedundanzDas Laborgefriertrockner-Portfolio von Optima sieht weitere LYOSCALE Varianten vor. Diese werden sich zunächst in der Aufstellfläche sowie in der Redundanz von prozesskritischen Komponenten unterscheiden. Denn beispielsweise die Produktion sehr teurer Arzneimittel erfordert – auch bei kleinen Batches – die maximale Prozessabsicherung mit zum Teil redundant ausgeführten Komponenten. Das würde wiederum bei Anlagen, die rein für die Parameterentwicklung eingesetzt werden, unnötige Kosten verursachen. So lässt sich für jede Anforderung die perfekt geeignete OPTIMA LYO-SCALE Labor- und Produktionsanlage konfigurieren.
