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Nahtlos aus dem Entwicklungsbereich in die GMP-Sterilproduktion und Lyophilisation: Das erfordert ein ausgefeiltes Konzept mit exakt aufeinander abgestimmten Anlagen und die nötige Expertise. Dazu hat die CDMO ten23 health in MultiUse-Anlagen sowie einen Pilotgefriertrockner LYO-SCALE von Optima investiert. Hightech-Funktionen und Sustainability sind weitere Merkmale dieses einzigartigen Gesamtprojekts.
Im Herzen des Wallis befindet sich der Sterilproduktions-Standort der CDMO ten23 health. Künftig werden hier in Visp insgesamt drei Linien von Optima arbeiten: Linie 1 ist eine einstellige MultiUse-Anlage und dort schon seit 2018 in Betrieb zur GMP-Herstellung für klinische und kommerzielle Produkte mit Vials, Kartuschen und Spritzen im RTU-Format. Im nächsten Schritt wird hier Linie 2 folgen, eine achtstellige MultiUse-Anlage, die wie die einstellige die drei Behältnistypen Fertigspritzen, Karpulen und Vials (RTU) verarbeiten kann. Linie 3 ist eine reine Viallinie, die mit zwei Gefriertrocknern inline verbunden sein wird. Diese wird ab 2026 das CDMO-Sterilproduktionsangebot bei ten23 health ergänzen. All diese Linien sind Isolatoren-basiert und Annex-1-konform.
Am Standort in Visp befindet sich ebenfalls das Mikrobiologie-Qualitätskontrolllabor von ten23 health. Am Unternehmensstandort in Basel führt die CDMO ten23 health umfangreiche Dienstleistungen für die Arzneimittelentwicklung und -herstellung durch: Arzneimittelformulierungen werden entwickelt, Primärpackmittel getestet, Parameter für die Fill-and-Finish-Prozesse definiert, die finale Qualitätskontrolle sowie Stabilitätsprüfungen durchgeführt.
Eine Neuheit in der Branche ist dabei die Detailliertheit in der Parameterentwicklung für die Sterilabfüllung und Lyophilisation während der Prozessentwicklung von sterilen Arzneimitteln. Damit die Parameterentwicklung mit hoher Präzision gelingen kann, sind umfangreiche Voraussetzungen zu erfüllen – was schließlich zur vierten Anlage führt, die ten23 health mit Optima entwickelt hat, die jedoch am Standort Basel betrieben wird.
Diese spezielle Pilotanlage – bei ten23 health „Line 0“ genannt – besteht aus einer OPTIMA MultiUse LAB sowie einem inline angeschlossenen Pilotgefriertrockner OPTIMA LYO-SCALE. Einzigartig ist, dass diese Pilotanlage eine skalierte, verkleinerte Version der großen Anlagen von ten23 health abbildet. Alle zentralen Funktionen – und das sind an MultiUse-Anlagen nicht wenige – sind somit im Pilotmaßstab für Entwicklungsstudien identisch vorhanden. Diese vierte Optima-Anlage wurde Anfang 2025 in Betrieb genommen.
Die gemäß ISO 9001 betriebene Pilotanlage befindet sich in Räumlichkeiten, die mit Deckenlaminarflow ausgestattet sind. Die Anlage wird somit in einer Art Reinraum-Umgebung betrieben, die nicht gemäß der GMP-Regularien aufgebaut ist, sondern potenziell auftretenden Kontaminationen, die bei der Entwicklungsarbeit entstehen können, vermeiden soll. Daher weisen die OPTIMA MultiUse LAB und das halbautomatische Beladesystem des Gefriertrockners zur Decke hin abschließende Maschinenumhausungen auf. Um maximal realitätsnahe partikelarme Prozessbedingungen zu erzielen, hat ten23 health sogar Smoke Studies sowie Simulationen für die Pilotanlage bei Optima durchführen lassen.
Damit kann die Line 0 auch für das Herstellen von präklinischem Studienmaterial, Material für Stabilitätsstudien oder analytischen Referenzmaterialien genauso wie für Studien zur Implementierung von neuen Primärpackmitteln oder Stopfensetz-Prozessen dienen. Diese Pilotanlage ist im Vergleich zur GMP-Herstellung in Visp hochrepräsentativ – ein zentraler Unterschied zum sonst üblichen „Laborbetrieb“.
Mit der neuen Line 0 gewährleisten wir repräsentative Prozesse zu den GMP-Anlagen.
Gefriertrocknungsprozesse dauern bekanntermaßen viele Stunden bis hin zu Tagen, in denen die Produktionsgefriertrockner blockiert wären. Die in Laboren mögliche Rezeptentwicklung war bislang insofern limitiert, dass später meist umfangreiche Prozessanpassungen an den Produktionsgefriertrocknern notwendig waren. In der Rezeptentwicklung werden beispielsweise nicht nur die absoluten Werte für Temperatur und Vakuum bestimmt, entscheidend sind auch Verlaufskurven, die arzneimittelspezifisch definiert werden müssen.
Ein immenser Zeit- und Effizienzgewinn durch Pilotgefriertrockner liegt damit klar auf der Hand, wenn sich die gewonnenen Werte mit hoher Präzision auf die Produktion übertragen lassen. Hinzu kommt eine hohe Einsparung von Energie, von teuren Arzneimitteln und von weiteren Materialien, welche die neue Pilotanlage erschließen wird.
Das vermeintlich einfachere Dosieren und Verschließen ist nicht selten ein ähnlich komplexer Vorgang wie die Gefriertrocknung. Parameter müssen auch hier abhängig von den Arzneimitteleigenschaften entwickelt werden. Beispielsweise stellen scherempfindliche Wirkstoffe oder hochkonzentrierte und daher hochviskose Formulierungen erhebliche Anforderungen an die Dosiersysteme. Hohe Füllgenauigkeiten auch bei kleinen Füllmengen sind gefragt, jedoch häufig auch bestimmte Ausbringungsleistungen.
Ein bekanntes Phänomen sind kleinste Luftbläschen, die nach dem Dosieren typischerweise im Bereich der Nadelspitze einer Fertigspritze bestehen. Auch die im Produkt vorhandenen kleinsten Lufteinschlüsse, die unmittelbar nach dem Verschließprozess nicht sichtbar sind, jedoch mit der Zeit gemeinsam eine sichtbare kleine Blase bilden können, gilt es zu verhindern. Dem wirken Vakuumprozesse entgegen.
Das leitet über in den Bereich der Stabilitätsstudien. Ob ein Arzneimittel über längere Zeit haltbar ist, ob es seine Qualität im Sinne der Wirksamkeit, Sicherheit und Produktqualität, inklusive der Sterilität beibehält, ist im Vorfeld während der Entwicklung zu prüfen. Arzneimittelformulierungen, also die Zusammensetzung aus Wirk- und Hilfsstoffen, werden meist noch in den präklinischen Phasen entwickelt. In diesem Zusammenhang sind Füll- und Verschließprozesse unter „non-GMP“ erforderlich.
Denn auch die Packmittel und -materialien müssen mit der Formulierung „harmonieren“: Sie können maßgeblich Einfluss auf die Stabilität nehmen. Nur die Kombination der gewählten Primärpackmittel, Formulierungen und Herstellungsverfahren gewährleistet die Stabilität, Qualität, Dichtigkeit und Arzneimittelintegrität dauerhaft. Hierfür können auf der Pilotanlage frühe, repräsentative Batches für Stabilitätsstudien hergestellt werden, um wichtige Long-term-Stabilitätsdaten zu generieren.
Prof. Dr. Mahler: „Studien und Tests an unseren Produktionsanlagen würden diese nicht nur über die reine Produktionszeit blockieren. Auch die Vor- und Nachbereitung nimmt viel Zeit in Anspruch. Mit unserer Pilotgesamtanlage schaffen wir diese Einschränkungen aus der Welt.“ Mahler weiter: „Die direkte, schnelle Zugänglichkeit der Pilotanlage ist ein weiterer Vorteil.“
Umfangreiche Entwicklungsleistungen im non-GMP-Herstellbereich der Line 0, gepaart mit Erfahrung und umfassendem Know-how, schaffen also die Basis für Füll-, Verschließ- sowie Gefriertrocknungsprozesse in der GMP-Produktion. Die OPTIMA MultiUse LAB und der OPTIMA LYO-SCALE Pilotgefriertrockner bringen dafür die besten Voraussetzungen mit. Ihre zentralen Funktionen sind exakt auf die Produktionsanlagen abgestimmt und stimmen mit diesen überein. Doch welche Funktionen sind das nun genau?
Um Füll- und Verschließprozesse auch für komplexe Arzneimittel bestmöglich „austarieren“ zu können, wurde ein ganzes Arsenal an Optionen auch in der Pilotanlage installiert. Darunter ein Kombi-Füllmodul, das Peristaltik- und Rotationskolbenpumpen in sich vereint. Besondere Anforderungen wie sehr schonendes Füllen oder auch das 100 %-Luftblasen-freie Verschließen sind damit im non-GMP Herstellbereich sowie im kommerziellen GMP-Fill-and-Finish bei ten23 health realisierbar.
Bereits im Entwicklungsbereich verhindern die Product-Saving Funktionen unnötige Ausschleusungen.
Partikelarme, maximal GMP-nahe Bedingungen im Entwicklungsbereich bei ten23 health. courtesy of ten23 health AG/Alex Hagmann
Die Vials erhalten einen Data-Matrix-Code auf die Aluminiumkappe aufgedruckt, der noch in der Anlage mit Kameras kontrolliert werden kann.
In allen MultiUse- sowie der Vial-Anlage sind Product-Saving-Funktionen installiert. Zunächst das Redosing-on-Request (ROR). Bei einer Unterfüllung wird in das betreffende Behältnis bis zum Erreichen des Zielgewichts nachdosiert. Dieses Wiegedosier-Prinzip wird auch beim Anfahren und beim Leerfahren der Anlage verwendet, um das typische Ausschleusen von untergewichtigen Behältnissen zu verhindern: Zu Beginn, wenn sich das System zunächst noch selbst verifizieren muss, respektive am Ende eines Batches, wenn das Produkt zur Neige geht und alternativ früh gestoppt werden müsste.
Im Rahmen der 100 %-Inprozesskontrolle (IPC) werden neben dem Füllprozess auch das Stopfensetzen sowie das Aufsetzen der Bördelkappen bei hoher Leistung inline geprüft und bei Bedarf einzeln wiederholt. Dazu verlässt die Anlage kurzzeitig ihren regulären Verarbeitungsmodus und geht an der entsprechenden Position in die Einzelverarbeitung über. Auch diese Funktionen sind identisch auf den Anlagen vorhanden.
Identische Funktionen sind das eine. Für die bestmögliche Übertragbarkeit von Prozessparametern aus dem Entwicklungsbereich in die Produktion müssen darüber hinaus weitere Voraussetzungen gegeben sein, erklärt Rainer Göller, Team Leader Project Engineering bei Optima: „In unserer Laboranlage sind die gleichen Bauteile wie Sensoren, die gleichen Pumpentypen, die gleiche Software wie in den Produktionsanlagen integriert. Damit wird eine identische Ansteuerung der Aktoren erreicht und es finden physikalisch identische Bewegungen statt“. Jochen Brotz, Director Sales US bei Optima, ergänzt: „Auf diese Weise lassen sich die Parameter aus dem Labor in die Produktion mit hoher Präzision übertragen, von identischer Station zu identischer Station sozusagen.“
Dieselben Anforderungen gelten gleichermaßen für Gefriertrockner, noch ergänzt um eine weitere: das Prinzip einer „geometrischen Verhältnismäßigkeit“. Damit ist gemeint, dass physikalisch beeinflussende Dimensionen von Entwicklungs- und GMP-Produktionsgefriertrocknern in Relation zueinander identisch sind. Konkret zeigt sich dies beispielsweise bei der Auslegung der jeweiligen Stellplattenstärken. Oder auch bei den Ventilgrößen, die zwischen den Trocknungskammern und Kondensatoren installiert sind, sowie bei der Relation der Stellflächen zu den jeweiligen Kaltflächengrößen der Kondensatoren. Stimmen diese Maße (und weitere Faktoren) im Verhältnis zueinander überein, sind beispielsweise entsprechend skalierbare Wärmeübertragungskoeffizienten von Stahl zum Glasbehältnis oder skalierbare Dampfvolumenströme erreichbar. Pilot- zu Produktionsanlagen sind also in ihren geometrischen bzw. physikalischen Relationen nahezu identisch ausgeführt. Das gesamte Gefriertrockner-Portfolio von Optima ist gemäß diesen geometrischen bzw. physikalischen Relationen aufgebaut.
Darüber hinaus wird ten23 health die Herstellprozesse auf der Pilotanlage und allen GMP-Anlagen mit repräsentativen und vergleichbaren Materialien, wie Single-use Compounding und Holding Vessel, Filtration und Abfüll-Manifolds ausstatten, um Aspekte wie Materialkompatibilität, Extractables und Leachables etc. abdecken zu können.
Formatwechsel werden insbesondere über einen servomotorisch verstellbaren Greifrechen erzielt. Der Haupttransporteur deckt sowohl unterschiedliche Behältnistypen als auch große Formatbandbreiten ab. Ergänzend hat Optima steckbare Formatteile entwickelt, die beispielsweise pro Formatteil mehrere Spritzenformate aufnehmen können und schnell wechselbar sind.
Funktionen und Eigenschaften, die den Annex-1-Anforderungen gerecht werden, finden sich ebenfalls in der Anlage wieder. Erstmals wurde mit diesem Projekt ein mechanisches Materialtransportsystem eingeführt, das unmittelbar an einen RTP-Port in der Anlage anschließt. Ein schienengeführter Wagen nimmt hier Teile für das Maschinenrüsten oder auch Verbrauchsmaterialien auf. Innerhalb der Anlage wird der Wagen über Handschuheingriffe ans Ziel bewegt.
Dieses System ersetzt weitestgehend das Weiterreichen von Materialien von Handschuh zu Handschuh. Deutlich reduzierte Handschuheingriffe sowie das Vermeiden von kritischen Handschuheingriffen an produktberührenden Materialien sind zentrale Aspekte, die dieses System im Sinne des Annex 1 unterstützt. Ein weiterer Vorteil ist, dass damit der Transport schwererer Teile ergonomisch erleichtert wird. Diese MultiUse-Anlage erreicht eine Ausbringung von bis zu 13.000 Behältnissen/h.
Blicken wir auf die achtstellige MultiUse-Anlage, die im nächsten Schritt bei ten23 health in Visp installiert wird und einzigartige Features aufweist. Dazu zählt beispielsweise das Wiederverwenden von Tubs und Trays, in welchen die Primärpackmittel zunächst eingeschleust werden. In diese Tubs und Trays werden nach dem Verarbeitungsprozess die nun befüllten und verschlossenen Primärbehältnisse erneut eingesetzt. Hierzu werden die Kunststofftubs und -trays nach dem Denesten aus dem Isolator geschleust und an das Anlagenende der MultiUse transportiert, anstatt sie zu entsorgen. Unnötige Autoklavier- und Dekontaminationsvorgänge für Edelstahltrays werden damit eingespart, was den Einsatz von Zeit, Chemie und Energie reduziert. Für den Sustainability-Vorreiter ten23 health sind dies Eigenschaften, welche die Gesamtidee des Unternehmens stützen.
Eine weitere Besonderheit ist der schonende Verarbeitungsprozess in der MultiUse-Anlage ohne jeglichen Glas-zu-Glas-Kontakt der Behältnisse – was explizit auch den Bördelprozess für das Verschließen der Vials beinhaltet. Zudem gleicht die Anlage potenzielle Leerstellen in Trays aus: Am Ende der Linie arbeitet ein Ovalläufer mit „Movern“. Dieses System bietet dem Roboter nur mit Behältnissen belegte Positionen zur Übernahme an. Diese gut geprüften Behältnisse setzt der Roboter in die Trays der Kunststofftubs ein. Das System gleicht dabei Leerstellen aus, die durch Ausschleusungen entstehen können.
Neben den 100 %-IPC-Funktionen, die zuvor erwähnt wurden, sind weitere Inprozesskontrollen vorhanden: Beispielsweise wird per Kamerakontrolle geprüft, in welcher Position sich die Stopfen in den Karpulen, Fertigspritzen und Vials während der Produktion
genau befinden. Zusätzlich kontrollieren Kameras, ob die Bördelungen innerhalb der Toleranzen liegen. Und schließlich Highspeed-Kameras, welche die Kernprozesse in der Anlage kontinuierlich aufnehmen. Diese Aufnahmen werden in einem Ringspeicher vorübergehend gespeichert – es sei denn, ein Anlagenfehler findet statt. Dann werden diese Aufzeichnung sowie ein darauffolgender Zeitabschnitt dauerhaft dokumentiert. Vorteil dieses Systems: Finden Eingriffe statt, ist nachweisbar, dass diese GMP-gerecht ausgeführt wurden. Sollten jedoch Ausschleusungen notwendig sein, lässt sich anhand der Aufzeichnungen eingrenzen und dokumentieren, welche Behältnisse betroffen sind.
Bis ins Detail „repräsentativ“ sind die Entwicklungsanlagen gestaltet – beispielsweise die Wärmeübertragungskoeffizienten der Aufstellflächen. Parameter erhalten hierdurch das Prädikat „skalierbar“.
Der zentrale Roboter transportiert die Vials durch den Prozess der Entwicklungsanlage (Line 0). Hier wird das Beladesystem des Labor-Gefriertrockners bestückt.
Nur in Kurzform soll nun noch die sich, Stand Juni 2025, in Vorbereitung für den iFAT befindende, umfangreiche Vial-Anlage (Linie 3) mit Isolator und zwei Gefriertrocknern porträtiert werden. Auch hier handelt es sich um eine integrierte Anlage mit Isolatoren. Die Vials durchlaufen eine Waschmaschine und einen Sterilisiertunnel, gefolgt von der Füll- und Verschließmaschine mit vierstelligem Kombidosiersystem, das Peristaltik- und Rotationskolbenpumpen in sich vereint. Nach dem Setzen der Stopfen und Lyo-Stopfen sind zwei Optima Gefriertrockner über zwei Beladesysteme ansteuerbar. Und auch diese Anlage verfügt über eine 100 %-Inprozesskontrolle.
Die modular aufgebaute Linie kann unabhängig bzw. während Gefriertrocknungsprozessen im reinen Füll- und Verschließmodus betrieben werden. Den Abschluss der Linie bildet eine Bördelmaschine. Die beiden Gefriertrockner verfügen über jeweils 12,5 m² Stellfläche.
Die Füll- und Verschließlinie ist aktuell auf Behältnisgrößen von 2R bis 20R ausgelegt. Alle drei neuen Anlagen wurden an die vorhandenen Räumlichkeiten und allgemein an die spezifischen Kundenanforderungen von ten23 health umfassend angepasst. Beispielsweise wurde auch der Pilotgefriertrockner so konzipiert, dass er für den Transport „geteilt“ und mit dem vorhandenen Lastenaufzug im Gebäude ins dritte Stockwerk transportiert werden konnte.
Ein zentraler Vorteil unserer Pilotanlage ist der Effizienzgewinn für unsere Kunden.
